睡眠医学研究十大新进展

睡眠是一种在哺乳动物、鸟类和鱼类等生物中普遍存在的自然休息状态，甚至在无脊椎动物如果蝇中也有这种现象。睡眠的特征包括减少主动的身体运动，对外界刺激反应减弱，增强同化作用（生产细胞结构），以及降低异化作用水平（分解细胞结构）。据世界卫生组织数据显示，全球睡眠障碍率达27%，据世界卫生组织对14个国家15个地区的25916名在基层医疗就诊的病人进行调查，发现有27%的人有睡眠问题，据报道美国的失眠

睡眠是一种在哺乳动物、鸟类和鱼类等生物中普遍存在的自然休息状态，甚至在无脊椎动物如果蝇中也有这种现象。睡眠的特征包括减少主动的身体运动，对外界刺激反应减弱，增强同化作用（生产细胞结构），以及降低异化作用水平（分解细胞结构）。据世界卫生组织数据显示，全球睡眠障碍率达27%，据世界卫生组织对14个国家15个地区的25916名在基层医疗就诊的病人进行调查，发现有27%的人有睡眠问题，据报道美国的失眠发生率高达32%~50%，英国10%~14%，日本20%，法国30%，在中国，成年人失眠发生率高达38.2%，50%的学生存在睡眠不足。即超过了3亿中国人存在睡眠障碍，且更让人吃惊的是该数据仍在逐年上升。睡眠障碍对生活质量的负面影响很大，但相当多的病人没有得到合理的诊断和治疗。睡眠障碍现已成为威胁世界各国公众的一个突出问题。

1. Science:人类睡眠时被拍下“洗脑”全程 ！ 

  
来自美国波士顿大学一项最新研究通过招募13名志愿者并利用磁共振成像等技术观测这些志愿者睡眠时的脑部活动。结果发现，当人睡着时，大脑的神经元会安静下来，随后血液会从脑部流出，脑脊液随即流入，并且有节律地帮助冲洗大脑。研究让13个人类带上脑电帽，在核磁共振 (MRI) 机器里睡觉。脑电图会显示，一个人处在哪个睡眠状态；而MRI会测量血氧水平，显示有多少脑脊液流进流出。

这可能是首次获得人类睡眠时脑脊液节律性流动的影像。我们知道神经元存在电波活动已经有一段时间了，但是在此之前，我们没意识到脑脊液实际上也有波动。这项新研究有望帮助科研人员进一步了解自闭症、阿尔茨海默病等与睡眠问题相关的疾病，以及与年龄相关的大脑损伤等。
原文索引：https://science.sciencemag.org/content/366/6465/628 

 

2. Science:揭示睡眠时大脑记忆储存机制 

 

来自法国法兰西学院生物学跨学科研究中心的一项研究表明我们睡眠时大脑产生的三角波并不会随着皮质区域的静止而变得沉默，相反，它们会通过隔离一簇特殊的神经元而有助于长期记忆的形成。当我们睡觉时，海马体通过产生类似于我们清醒时的信号而自发地自我激活。首先它将信息发送到皮质，皮质随后做出反应。最后紧跟着的通常是一段沉默期，因此该脑波被称为“三角波”。然后是被称为“睡眠纺锤波（sleep spindle）”的有节奏的重复。上述过程是皮质区域信号重组以形成稳定记忆的关键。

 

研究发现在所谓“沉默期”，皮层并不是完全沉默的，而是少数神经元保持活动并形成集合。这一发现表明，当所有其他神经元保持安静时，激活的少数神经元可以执行重要的功能，同时避免可能的干扰。进一步，作者揭示了海马的自发激活如何决定了在三角波期间哪些皮质神经元保持活跃，并揭示了两个大脑结构之间的信息传递过程。另外，作者认为三角波存续期间收到激活的神经元与参与白天学习空间记忆任务的神经元相同。为了证明这一点，科学家在大鼠模型中人为地诱导产生了人工三角波，以分离与海马区再激活相关的神经元。结果表明：在“隔离”出正确的神经元后，大鼠的记忆得到了稳定，并在第二天成功完成了空间测试。这些结果大大改变了我们对皮质的理解。因此，Delta波是一种选择性隔离选定神经元集合的方法，这些神经元在海马体与皮质信号交流中发送重要信息，以形成长期记忆。

 

原始出处：Ralitsa Todorova, Michaël Zugaro. Isolated cortical computations during delta waves support memory consolidation. Science, 2019; 366 (6463): 377 DOI: 10.1126/science.aay0616

 

3. Cardiovasc Res：睡眠不足导致穷人更容易得心脏病

 

来自瑞士洛桑大学普通医学和公共卫生中心一项研究的发现：睡眠不足是弱势群体患心脏病风险更高的原因之一。该研究汇集了来自八个欧洲国家的八个队列的数据，总计111,205名参与者。根据父亲的职业和个人职业，参与者的社会经济地位分为低，中或高三等。冠心病和中风的病史可从临床评估，医疗记录和自我报告中获得。自我报告的平均睡眠时间为每晚推荐睡眠时间或正常睡眠时间（6至8.5小时），短睡眠时间（6小时）和长时间睡眠时间（大于8.5小时）。

 

这是第一项基于人口的大型研究，旨在研究睡眠不足是否可以部分解释为什么穷人患有更多的心脏病。研究发现，睡眠过少可以解释男性特定职业群体和冠心病之间的联系。研究没有发现女性睡眠时间过短以及与心脏疾病发生风险的联系。原因可能在于与男性相比，女性职业和睡眠时间之间的关系较弱。社会经济地位低下的妇女通常将体力劳动，低薪工作的体力和社会心理压力与家庭责任和压力相结合，与男性相比，这会对睡眠及其恢复健康的状况产生负面影响。社会各个阶层都需要进行结构性改革，以使人们有更多的睡眠。例如，减少噪音等等。

 

原文索引：Petrovic D, Haba-Rubio J, de Mestral Vargas C, et al. The contribution of sleep to social inequalities in cardiovascular disorders: a multi-cohort study. Cardiovasc Res., 2019 DOI: 10.1093/cvr/cvz267.

 

4. Nat Hum Behav：失眠或会增加次日30%的焦虑水平！

 

来自加利福尼亚大学的科学家们通过研究发现，失眠或会让机体第二天的焦虑水平上升30%；研究者表示，充足和高质量的睡眠能够让人保持冷静并减少机体压力水平。

研究人员招募了18名成年参与者进行研究，在参与者完成焦虑症调查问卷的同时，研究人员对其大脑进行扫描来确定不同睡眠阶段对其机体焦虑水平的影响效应；在睡眠充足和睡眠不足的一晚后，参与者被要求观察在情绪上会令人不安的视频，当每次观看之后，研究者都要求其完成一份名为“状态-特性焦虑量表”的焦虑症调查问卷，随后当研究者确定参与者的睡眠阶段后，使用fMRI技术和多导睡眠描记术来对其大脑进行扫描。结果显示，在不眠之夜（失眠）后，名为内侧前额叶皮质（medial prefrontal cortex）的大脑区域处于失活状态，此前研究结果表明，大脑中的内侧前额叶皮质主要能够参与缓解机体焦虑和压力水平，研究者还发现，大脑中被认为能够处理情绪的特殊区域处于过度活跃状态。当研究者分析参与者所完成的调查问卷后他们发现，当经过一个不眠之夜后，参与者机体的焦虑水平会增加30%。

随后研究人员对30名参与者进行实验并对280名参与者进行在线调查，以此来重复实验证实其上述研究结果；实验室研究结果表明，那些晚上深度非快速眼动睡眠花费时间更多的参与者第二天的焦虑程度最低，而在线调查结果显示，参与者晚上的睡眠时间和睡眠质量能够帮其预测第二天机体的焦虑水平。研究结果不仅揭示了睡眠和机体焦虑症之间的因果关联，还确定了哪种程度（非快速眼动睡眠）的睡眠能够足以改善机体的焦虑症状。如今研究人员发现了深度睡眠的一个新功能，即通过重组大脑的连接来减少机体焦虑症的水平。原文索引：Ben Simon，et al. Overanxious and underslept. Nat Hum Behav (2019) doi：10.1038/s41562-019-0754-8 

 

5. Cell子刊：发现大脑睡眠质量调控机制

 

 

来自中国科学院深圳先进技术研究院与美国布兰迪斯大学一项合作研究利用果蝇这一模式生物，发现了大脑中调节睡眠质量的神经环路，进一步解析调控睡眠的神经机制，为应对睡眠问题提供了新的治疗干预靶点及潜在的治疗策略。

 

 

研究团队首先在果蝇大脑的五羟色胺神经元中找到表达特殊的基因，然后通过“光”或“热”刺激这些神经元，受刺激后兴奋的神经元会释放分子信号。这些兴奋的五羟色胺神经元导致了睡眠片段化现象。研究还发现在果蝇大脑中形似“甜甜圈”的脑区——椭球体中，一类特异的受体接收了这些信号，刺激这些受体神经元也导致果蝇出现睡眠片段化现象。相较于对照组，特殊神经环路被激活的果蝇在白天睡眠中醒来的次数平均增加了15~20次，夜间醒来的次数平均增加了10~15次。这类接收信号、打断睡眠的受体所在的“甜甜圈”脑区，此前一直被认为负责调控运动和感知，类似果蝇大脑中的“导航仪”。该脑区与睡眠稳态的关系近几年才被学界关注，而此项研究成果首次揭示了该脑区对睡眠质量的调控机制。尽管睡眠质量的神经调控机制是在果蝇大脑中发现的，但经过实验证实，从行为学和生理学上，本次发现的特异受体与睡眠质量的关系在哺乳动物身上也存在。该研究揭示了特异的受体靶点，为临床上睡眠障碍和认知受损的共病患者提供了新的藥物设计靶点，将有助於藥物研发及临床应用。

 

原文索引：http://sci-hub.tw/10.1016/j.cub.2019.08.079

 

6. Cell：调节大脑睡眠波能够影响学习能力

 

加州大学旧金山分校研究人员的一项新研究显示，睡眠大脑中不同的电活动模式可能会影响我们是否记得前一天学到的东西。在这项研究中使用了光遗传学的技术来调节大鼠睡眠时特定类型的大脑活动。通过调节大鼠睡觉时的脑电波，可以影响其学习新技能的能力，这一结果在增强人类记忆力或忘记创伤经历方面具有潜在的应用价值。

 

这使研究人员能够确定在睡眠过程中看到的两种截然不同的慢脑波，分别称为慢振荡和三角波，分别增强或减弱了近期学习的技能所涉及的特定脑细胞的活动。研究通过减少睡眠中这些不同类型的脑电波，可以使学习结果变得更好或更差。三角波是睡眠的重要组成部分，但对它们的研究较少。这两种类型的慢波在睡眠期间会相互竞争，从而确定我们是否记住或忘记学习到的新知识。将特定类型的脑电波与‘遗忘’联系在一起是一个新概念。关于增强记忆的研究更多，关于遗忘的研究较少，而且它们往往彼此孤立地进行研究。我们的数据表明，两者之间存在着不断的竞争：两者之间的平衡决定我们会记住或忘却一件事情。

 

原始出处：Jaekyung Kim, Tanuj Gulati, Karunesh Ganguly. Competing Roles of Slow Oscillations and Delta Waves in Memory Consolidation versus Forgetting. Cell, 2019; 179 (2): 514 DOI: 10.1016/j.cell.2019.08.040

 

7. Nature：揭示氧化应激导致睡眠的分子机制

来自英国牛津大学的研究人员一项新的研究发现了氧化应激如何导致睡眠。氧化应激被认为是我们衰老的原因之一，也是退化性疾病的原因之一。这一发现让我们更进一步了解睡眠仍然神秘的功能，并为治疗睡眠障碍提供了新的希望。这也可能解释了为何长期睡眠不足会缩短生命。

 

该研究通过对果蝇睡眠的调节发现每只果蝇都有一套特殊的睡眠控制神经元，即也其他动物身上发现并且被认为存在于人体中的脑细胞。悬挂在Shaker导电部分下面的是另一个部分，就像热气球下的缆车一样。缆车中的乘客，即小分子NADPH，在两种化学状态之间来回翻转---这调节着Shaker中的电流流动。NADPH的状态接着反映了细胞经历的氧化应激程度。失眠会导致氧化应激，而这会促进化学转化。包括人类在内的动物在使用它们呼吸的氧气将食物转化为能量时面临着类似的风险：不完全的燃烧导致细胞中的‘氧化应激’。这被认为是导致衰老的原因，也是导致困扰着我们晚年的退行性疾病的罪魁祸首。该研究表明氧化应激也会激活控制我们是否进入睡眠状态的神经元。

 

原文索引：Anissa Kempf et al. A potassium channel β-subunit couples mitochondrial electron transport to sleep. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1034-5.

 

8. Nature:充足睡眠能够降低心血管疾病发生风险

 

一项来自马萨诸塞州综合医院（MGH）的研究人员发现了一种睡眠方式可以防止动脉粥样硬化斑块的形成。获得充足的睡眠是健康的关键，研究表明睡眠不足会增加患心血管疾病等严重问题的风险。睡眠有助于调节炎症细胞骨髓的生成和血管的健康，相反，睡眠中断会破坏对炎症细胞生成的控制，导致更多的炎症和心脏病的发生，我们还确定了大脑中一种控制觉醒的激素如何控制骨髓中的过程并预防心血管疾病的发生。

 

 

研究小组对遗传编程的小鼠进行了动脉粥样硬化以反复中断睡眠，类似于因噪音或不适而不断醒来的经历。虽然睡眠剥夺小鼠的体重，胆固醇水平或葡萄糖耐量没有变化，但与同一品种的动物相比，睡眠正常，睡眠破碎的患者会出现更大的动脉斑块并且单核细胞和中性粒细胞水平更高。实验表明睡眠剥夺的小鼠的干细胞骨髓中的产量增加了近两倍，进而产生大量白细胞。一种叫做hypocretin的激素（下丘脑中产生，已知在调节睡眠中发挥作用），被发现在控制白细胞生成中发挥了意想不到的作用。虽然通常在动物（包括人类）清醒时保持高水平地分泌，但在睡眠不足的小鼠中，hypocretin水平显著降低。hypocretin通过与骨髓中的中性粒细胞祖细胞相互作用来调节白细胞的产生。研究发现，中性粒细胞通过释放一种叫做CSF-1的因子诱导单核细胞产生，而对缺乏hypocretin基因的小鼠进行的实验表明，该激素控制着CSF-1的表达，单核细胞的产生和动脉斑块的发展。在睡眠不足的动物中，hypocretin的下降导致中性粒细胞产生的CSF-1增加，单核细胞产生增加和动脉粥样硬化加速。这直接证明了hypocretin也是一种重要的炎症介质。

原文索引：McAlpine CS et al. Sleep modulates haematopoiesis and protects against atherosclerosis. Nature, 2019 DOI: 10.1038/s41586-019-0948-2

9. JEM：揭示睡眠可以增强免疫力

来自德国蒂宾根大学的研究人员已经发现为什么有时睡觉是最好的药，睡觉提高了一些免疫细胞结合它们的靶标的能力。这项研究帮助解释了为什么睡觉可以对抗感染，而其他情况（比如慢性压力）会使身体更容易生病。

 

研究发现某些激动剂（包括肾上腺素和去甲肾上腺素，促炎分子前列腺素E2和D2，以及神经调节腺苷）会在T细胞识别靶细胞后阻止T细胞激活整合素。许多病理条件下都会发现这些可以抑制整合素激活的分子，例如肿瘤生长，肺结核感染、缺氧、压力等。因此这条通路也许导致了这些疾病相关的免疫抑制。当机体处于睡眠状态下肾上腺素和前列腺素会下调。研究比较了健康志愿者在睡眠或者熬通宵之后的T细胞，结果发现正常睡觉后的T细胞整合素激活的水平显著高于熬通宵后的T细胞的水平。随后研究人员确定了睡眠对T细胞整合素激活的影响是由于Gas偶联蛋白受体激活水平降低。表明睡觉也许可以增强T细胞反应的效率。

 

原文索引：Stoyan Dimitrov et al.Gαs-coupled receptor signaling and sleep regulate integrin activation of human antigen-specific T cells.The Journal of Experimental Medicine Feb 2019, jem.20181169; DOI: 10.1084/jem.20181169

 

10. Science：睡眠剥夺加快阿尔茨海默病中的大脑损伤

 

来自美国华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员发现睡眠剥夺增加了阿尔茨海默病关键蛋白tau的水平。在对小鼠进行的后续研究中，他们发现失眠加快毒性的tau蛋白团块在大脑中扩散---这是大脑损伤的前兆，也是痴呆症产生的一个决定性步骤。这些发现表明睡眠不足有助于促进这种疾病产生，并且提示着良好的睡眠习惯可能有助于保持大脑健康。

 

这项研究的有趣之处在于它表明睡眠等现实生活因素可能会影响这种疾病在大脑中的扩散速度。我们已知道睡眠问题和阿尔茨海默病之间部分上是通过一种不同的阿尔茨海默病蛋白---β-淀粉样蛋白（amyloid beta, Aβ）---相关联在一起，但是这项研究表明睡眠中断导致破坏性的蛋白tau迅速增加并随着时间的推移而发生扩散。对于患有阿尔茨海默病的人来说，tau缠结物倾向于出现在大脑中对记忆有重要作用的部分---海马体和内嗅皮质，然后扩散到其他的大脑区域。随着tau缠结物迅速增加和更多的大脑区域受到影响，人们越来越难以清晰地思考。

 

睡个好觉是我们都应该做的事情。我们的大脑需要时间从当天的压力中恢复过来。我们迄今为止还不知道随着年龄的增长获得充足的睡眠是否能够预防阿尔茨海默病。不过它不会造成伤害，这些数据和其他数据表明在这种疾病开始产生之前，这甚至可能推迟和减缓疾病进展。研究人员还发现，睡眠中断会增加突触核蛋白的释放，这是帕金森病的一种特征。像帕金森病患者一样，阿尔茨海默病患者常常有睡眠问题。

 

原文索引：J.K. Holth el al. The sleep-wake cycle regulates brain interstitial fluid tau in mice and CSF tau in humans . Science, 2019, doi:10.1126/science.aav2546.