2020年神经病学重大进展:与新冠相关的睡眠障碍以及创伤性脑损伤

2020年是前所未有的一年，因为一种变异的冠状病毒——新型严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV-2）在全球引发新冠疫情大流行。中国报道了首项新冠相关睡眠障碍的研究。Huang和Zhao[1]对7236名志愿者（平均年龄35.3±5.6岁）进行了调查，其中约三分之一为医务工作者。这些参与者中约35％曾出现广泛性焦虑症状，20％出现抑郁症状，18％出现睡眠质量低下，且对疫情担忧程度最高的参与者所报告的上述症状也最多。以上精神心理症状的高发率反映了医务工作者 承受了巨大的精神压力[1]。

2020年睡眠障碍患病率的增长在来自不同国家的其他研究中也得到了印证。这些研究探究了新冠病毒感染和隔离、封锁、焦虑、压力或经济损失相关的混杂因素对睡眠的影响。根据一个欧洲特别工作组的研究，失眠症状可能与社会心理因素及限制活动有关[2]。意大利的研究表明，与新冠相关的焦虑与睡眠障碍高度相关。在一项纳入2291名意大利人的调查中，57.1％的参与者报告睡眠质量低下，32.1％报告高度焦虑，41.8％报告高度压力，7.6％报告创伤后应激症状[3]。正在开展的“国际新冠疫情睡眠研究”（International COVID-19 Sleep Study）[4]使用一系列同质性的问题来研究不同因素的影响。这项研究主要研究失眠、噩梦、睡眠呼吸暂停、疲劳、精疲力尽和快眼动睡眠行为障碍，[4] 其研究假说为疲劳、嗜睡和快眼动睡眠行为障碍可能与新冠病毒感染本身相关，而失眠可能主要与限制活动、焦虑和其他社会心理因素有关。[2] 

尽管在2020年，大多数睡眠研究都与新冠相关，但也有其他领域的重要研究发表。研究表明，未经治疗的严重睡眠呼吸暂停症与健康状况不良、心血管疾病的发病率和死亡率有关。然而，目前仍不清楚采取持续气道正压通气（CPAP）治疗轻度严重睡眠呼吸暂停的成本效益。目前已有两项针对严重睡眠呼吸暂停症患者治疗的重要随机试验。英国的MERGE试验纳入233名未经治疗的轻度严重睡眠呼吸暂停症（即呼吸暂停低通气指数 [AHI] 评分为5-14）患者，其结果表明CPAP显著改善了患者的生活质量（使用简明健康问卷评估）[5]。尽管该研究的研究方法是可靠的，但因其随访时间较短（仅3个月），该研究并未提供最终答案。尽管接受治疗的受试者中81％愿意在试验完成后继续进行CPAP，但生活质量的提高可能是由于其他复合因素所致。此外，该研究并未分析身体质量指数、体力活动和嗜睡对生活质量的影响。对于所有未经治疗的严重睡眠呼吸暂停症患者，如果存在肥胖的问题应减轻体重，还应避免过度精神压力，并养成健康的生活方式。因此，并不建议所有未经治疗的轻度严重睡眠呼吸暂停症患者常规使用CPAP。同时，除了主观生活质量外，评估这些患者的日间生理机能同样至关重要。

一项在西班牙开展的大型随机试验ISAAC共招募了2551名患者[6]。在1264名有中重度未经治疗的睡眠呼吸暂停症（AHI≥15）且没有日间过度嗜睡（Epworth嗜睡量表评分[ESS]≤10）的患者中，633名被随机分配至接受CPAP，631名随机分配至接受常规护理，在中位时间为3.35年的随访期中，两组之间心血管事件发生率无显著差异：CPAP组心血管事件为98次（16％），常规护理组为108次（17％）。风险比为0.89（95％CI 0.68-1.17；p = 0.40）。[6] 但遗憾的是，研究者并未根据疾病严重程度将未经治疗的严重睡眠呼吸暂停症患者分层为中度（AHI评分15-19）或重度（AHI分数≥30）。此外，该研究并未纳入同时伴有日间过度嗜睡（轻度（ESS 11-14）、中度（ESS 15-17）或重度（ESS≥18））的未经治疗的严重睡眠呼吸暂停症患者。因此，该结果不能推广到所有阻塞性睡眠呼吸暂停症患者，也不能推广到中度或重度（ESS> 14）日间过度嗜睡患者。结果表明，如果患者不存在日间过度嗜睡（ESS≤10）且AHI得分不超过15，那就可能不需要CPAP。因此，ISAAC试验和MERGE试验的研究发现指向不同的方向。预防3年内心血管疾病发生还是改善3个月内生活质量哪个结局更重要？这仍是一个悬而未决的问题。需要针对潜在混杂因素进行荟萃分析和深入研究。

Hablitz及其团队的研究也带来了睡眠医学领域的重要发现，[7]他们证明了脑脊液（CSF）的分布处于昼夜节律的控制之下。哥本哈根（丹麦）和罗切斯特（美国纽约）的研究人员提出，间质离子信号传导对于睡眠和唤醒的控制至关重要[8]。这些研究人员还提出，离子稳态失衡可能导致神经系统疾病和认知行为障碍[8]。Erlend Nagelhus及其团队开展的新研究还表明，钙离子信号在慢波睡眠的调节中至关重要[9]。所有这些新研究均支持星形胶质细胞是调节脑功能的关键因素。越来越多的证据表明，睡眠不足可能是神经退行性疾病进展最重要的危险因素之一。因此，所有医生都应当将有关睡眠卫生和质量的问题纳入他们的常规临床实践中。

2020年，针对颅脑创伤的临床研究和临床前研究取得了重大进展，推动了该领域朝着其最终目标迈进，即能够改善患者预后的靶向治疗。

该领域的关键进展之一是诊断和预后生物标志物的发现，这一成果得益于欧洲CENTER-TBI和美国TRACK-TBI这两项大型观察性研究的推动。这些研究通过生物样本分析确定了胶质纤维酸性蛋白（GFAP）是急性损伤的生物标志物。Czeiter及其团队[10]评估了2867名不同严重程度颅脑创伤患者的生物标志物，发现损伤24小时内 GFAP的测量值可高度预测头部CT异常，结合常规临床特征可更好地指导临床决策。该研究还发现，泛素C端水解酶-L1并不能提高临床获益。泛素C端水解酶-L1是一种神经元标志物，在ALERT-TBI试验中该蛋白被作为诊断颅脑创伤患者CT异常阳性的生物标志物。[11] 尽管GFAP检测方法标准化的推广是临床所需的，但是在颅脑创伤非常普遍而CT检查不可获得的有限医疗资源环境中，节省单一生物标志物的检测成本非常重要。

基于生理学和神经影像学的预后生物标志物研究进展正在推动该领域转向个性化诊治。Hardings及其团队[12] 在一项纳入138例严重颅脑外伤患者的研究中发现，严重颅脑外伤患者的颅内脑电图常出现成簇或等电子扩散去极化（即通过脑灰质缓慢扩散的波），且这些患者的6月预后更差。现有的临床预后指标无法预测扩散去极化，故脑电图显示扩散去极化能为预后判断提供更多信息，且可能是一个重要的治疗靶点。一项基于TRACK-TBI多中心研究机构来探究扩散去极化的大型临床试验目前正在进行中（NCT03379220）。

由于缺乏基于神经认知障碍神经生物学的生物标志物，相关患者诊治管理和临床研究受到阻滞。Jolly及其团队[13]将扩散加权神经影像技术与图论分析及认知测试相结合，探索了大脑的子网络。作者定义在执行工作记忆和逻辑推理任务期间被激活的不同的子网络。颅脑外伤通过对这些信息处理特征对应脑网络的差异性降解，导致不同认知维度间的解离。破坏工作记忆子网络会影响工作记忆和推理能力，但破坏推理子网络仅选择性地影响推理能力。这种方法或能用于识别最可能出现工作记忆和推理障碍的患者，从而为认知功能康复提供机会，并可能作为相应治疗疗效监测的方法。

由于神经炎症和血管功能障碍是对颅脑创伤具有急性和慢性影响的重要内表型，越来越多的研究者认识到它们的重要性。对这两种内表型的重要病理生理学研究提示了新的治疗靶点。在一项临床前研究中，Willis及其团队[14]评估了小胶质细胞在颅脑损伤相关神经认知功能障碍中的作用。通过在中度创伤性脑损伤小鼠模型中的一系列精妙实验，作者证明了在颅脑创伤急性期活化的小胶质细胞功能转换可刺激神经发生并最终改善神经认知功能。慢性损伤阶段进行的治疗不能存进临床恢复，故损伤后急性期的微环境显得特别重要。与之类似，Sharma及其团队[15]给予大脑皮质挫伤或弥漫性轴索损伤的小鼠免疫调节纳米颗粒治疗，导致血行性单核细胞来源巨噬细胞的消耗，后者被认为是继发性损伤的来源。损伤后3小时给予纳米颗粒治疗可减少浸润性单核细胞数量并改变剩余单核细胞的炎性表型。这种治疗使得细胞组织、视觉功能和运动功能显著趋于正常化。

一些临床前研究和临床研究已经证实了脑血管在颅脑创伤相关功能障碍中的重要性。Veksler及其团队[16]使用改良的核磁共振动态对比增强扫描技术（DCE-MRI）方案，证明反复暴露于头部撞击的美式足球运动员存在慢相血脑屏障障碍，这反映了微血管功能障碍。而在参加非接触式运动的运动员（年龄和性别匹配）中未观察到类似变化。尽管每个个体损伤的空间位置不同，但这种血脑屏障破坏可持续数月之久，且与弥散张量成像显示的轴索损伤有关。此外，研究人员在两个具有相关神经病理变化的啮齿动物模型中重现了这些结果，表明颅脑创伤相关的微血管功能障碍十分常见，且可以使用DCE-MRI这样一种基于现有的核磁共振扫描机器和软件进行设置相对简单的成像序列进行检测。血脑屏障破坏也是一种有希望的药物干预候选靶点。

2020年启动了许多重要的颅脑外伤干预试验，包括BOOST-3（NCT03754114）、ASTRAL（NCT03954041）、OXY-TC（NCT02754063）和HOBIT（NCT02407028）。结合正在进行的对于CENTER-TBI和TRACK-TBI研究数据的分析以及其他临床前研究，更全面地了解颅脑损伤的病理生理学并研发有效的疗法指日可待。END

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